AGGIORNAMENTO TERAPIA DEL DIABETE MELLITO TIPO 2

(Versione revisionata e ampliata per il Club del giovedì)

Da non fare

Versione short (Pillola)

Nel diabete tipo 2 c’è perdita precoce della fase rapida di secrezione insulinica, insulino-resistenza e progressivo calo della massa beta-cellulare.
Metformina resta il farmaco “storico” di riferimento, ma oggi non è obbligatoria come primissima scelta se il paziente ha cardiopatia, nefropatia o scompenso.
Le sulfaniluree sono efficaci ma danno ipoglicemie e aumento di peso: il loro uso è molto più limitato rispetto al passato.
Gli inibitori DPP-4 (gliptine) sono moderatamente efficaci, ben tollerati e neutrali sul peso, ideali in anziani e fragili.
Gli agonisti GLP-1 (liraglutide, semaglutide, dulaglutide, tirzepatide) abbassano la glicemia, favoriscono la perdita di peso e proteggono cuore e rene.
Gli SGLT2-inibitori (empagliflozin, dapagliflozin, ecc.) riducono il rischio di ospedalizzazione per scompenso e rallentano il danno renale.
In presenza di cardiopatia, nefropatia o scompenso, le linee guida pongono GLP-1 agonisti e SGLT2-inibitori in prima linea.
L’insulina basale si aggiunge quando la sola terapia orale non basta più; lo schema basal–bolus riproduce la secrezione fisiologica.
La perdita di peso (soprattutto >15%) può portare, in alcuni casi, alla remissione del diabete tipo 2.
Lo stile di vita (alimentazione, attività fisica, sonno) resta un pilastro della terapia, anche nell’era dei nuovi farmaci.

Nota per il lettore
Questa scheda è pensata come piccolo aggiornamento pratico per il medico di medicina generale, con un occhio alle linee guida ADA/EASD 2024–2025 e alle nuove classi di farmaci (GLP-1 agonisti, SGLT2-inibitori, tirzepatide).

1. Patogenesi del diabete mellito tipo 2

Il diabete mellito di tipo 2, soprattutto nelle fasi iniziali, si caratterizza per:

Perdita della fase precoce di secrezione insulinica;
Insulino-resistenza periferica e epatica;
Progressiva riduzione della massa delle cellule beta-pancreatiche.

Con il progredire della malattia si instaura anche un difetto della secrezione tardiva, che porta nel tempo alla necessità di terapia insulinica (insulino-dipendenza).

2. Terapia insulinica

Insuline basali

Glargine U100 (Lantus), Glargine U300 (Toujeo),
Detemir (Levemir),
Degludec (Tresiba).

Si tratta di insuline basali a lunga durata d’azione che “mimano” la secrezione insulinica continua. Degludec e Glargine U300 hanno un profilo particolarmente piatto, con minor rischio di ipoglicemia.

Schema BASAL: ipoglicemizzanti orali + insulina basale (una iniezione al giorno, di solito la sera) quando la sola terapia orale non è più sufficiente a mantenere un buon controllo.

Insuline prandiali

Analoghi rapidi: lispro (Humalog), aspart (Novorapid), glulisina (Apidra);
Analoghi ultrarapidi: Fiasp, Lyumjev.

Vengono somministrate ai pasti.

Schema BASAL–BOLUS: insulina rapida ai tre pasti principali + insulina basale per riprodurre il più fedelmente possibile la fisiologica secrezione insulinica.

3. Ipoglicemizzanti orali “storici”

Biguanidi

Metformina è stata ed è ancora il farmaco di riferimento quando non vi sono controindicazioni (insufficienza renale cronica avanzata, acidosi, ecc.).

Riduce la produzione epatica di glucosio;
Migliora la sensibilità insulinica periferica;
Va assunta dopo i pasti (per ridurre gli effetti gastrointestinali).

Oggi, nelle linee guida più recenti, la metformina non è più obbligatoria come prima scelta: se il paziente ha cardiopatia, nefropatia o scompenso cardiaco, si può iniziare direttamente con SGLT2-inibitori o agonisti GLP-1.

Sulfaniluree

Stimolano la secrezione di insulina da parte delle cellule beta:

Rischio significativo di ipoglicemie;
Aumento di peso;
“Durabilità” limitata (efficacia che tende a ridursi dopo 2–3 anni).

Oggi il loro uso è molto più limitato. Se necessario, si preferiscono gliclazide MR o glimepiride, evitando glibenclamide soprattutto negli anziani.

Glinidi

Secretagoghi a breve durata d’azione (es. repaglinide): utili in passato in pazienti con orari dei pasti molto irregolari. Attualmente sono quasi scomparsi dalla pratica clinica quotidiana.

4. Modulatori incretinici

Inibitori DPP-4 (gliptine) – via orale

Inibiscono l’enzima DPP-4, prolungando l’azione delle incretine endogene (GLP-1 e GIP). Hanno un effetto moderato sulla glicemia, ma un profilo di sicurezza molto buono.

Principali farmaci:

Sitagliptin (Januvia);
Vildagliptin (Galvus);
Saxagliptin (Onglyza);
Linagliptin (Tradjenta) – non richiede aggiustamento di dose in caso di IRC.

Caratteristiche:

Basso rischio di ipoglicemia;
Neutrali sul peso (in genere non fanno aumentare di peso);
Molto utili in anziani e pazienti fragili.

Agonisti del recettore GLP-1 – via iniettiva

Potenti ipoglicemizzanti, con diversi vantaggi extra-glicemici:

Basso rischio di ipoglicemia (agiscono solo quando la glicemia è elevata);
Importante effetto anoressizzante e di perdita di peso;
Benefici cardiovascolari e renali documentati per alcune molecole.

Principali farmaci:

Liraglutide (Victoza);
Exenatide (Byetta, Bydureon);
Semaglutide (Ozempic, iniettivo; Rybelsus, orale);
Dulaglutide (Trulicity);
Tirzepatide (Mounjaro), agonista duale GIP/GLP-1 di nuova generazione.

Possono essere usati anche in monoterapia se la metformina è controindicata. Non vanno mai associati agli inibitori DPP-4.

5. Inibitori SGLT2 (gliflozine)

Agiscono a livello renale inibendo il co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 nel tubulo prossimale:

Riduzione del riassorbimento di glucosio;
Aumento della glicosuria;
Riduzione della glicemia in maniera insulino-indipendente.

Farmaci disponibili:

Empagliflozin (Jardiance);
Dapagliflozin (Forxiga);
Canagliflozin (Invokana).

Benefici extra-glicemici (fondamentali nelle linee guida attuali):

Riduzione della mortalità cardiovascolare;
Riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco;
Protezione renale (riduzione albuminuria e rallentamento del declino del filtrato glomerulare).

Effetti collaterali:

Infezioni micotiche genitali e urinarie;
Disidratazione (soprattutto negli anziani, se non ben idratati);
Rara chetoacidosi “euglicemica” (da conoscere e sospettare nei casi atipici).

6. Algoritmo terapeutico moderno (ADA/EASD 2024–2025)

La scelta della terapia non si basa più solo sui valori di glicemia/HbA1c, ma soprattutto sul profilo clinico del paziente.

Prima scelta in presenza di:

Cardiopatia aterosclerotica: agonisti GLP-1 e/o SGLT2-inibitori;
Scompenso cardiaco: SGLT2-inibitori;
Nefropatia diabetica: SGLT2-inibitori;
Obesità marcata: agonisti GLP-1 o tirzepatide.

In assenza di comorbidità rilevanti: Metformina resta la prima opzione, seguita da GLP-1 agonisti o SGLT2 in caso di controllo non ottimale o necessità di perdita di peso.

Le sulfaniluree sono oggi una terza-quarta linea, da usare con prudenza, soprattutto negli anziani.

7. Ruolo terapeutico della perdita di peso

La riduzione ponderale è diventata un vero e proprio “bersaglio terapeutico”:

Perdita di peso del 5–10%: miglioramento significativo di glicemia e HbA1c;
Perdita >15% (ottenibile con farmaci come semaglutide o tirzepatide): in alcuni casi si può arrivare alla remissione del diabete tipo 2.

8. Conclusioni

La gestione del diabete mellito di tipo 2 sta cambiando rapidamente. Accanto a metformina e insulina, oggi abbiamo classi di farmaci (GLP-1 agonisti, SGLT2-inibitori, tirzepatide) che non solo riducono la glicemia, ma proteggono cuore e rene e aiutano a ridurre il peso corporeo.

Per il medico di medicina generale questo significa:

Pensare sempre al profilo globale del paziente (cardiologico, renale, peso);
Usare la metformina dove indicata, ma non sentirsi obbligati a usarla per forza come primissima scelta in tutti i pazienti;
Ricordare che perdita di peso, attività fisica e stile di vita restano una parte fondamentale della terapia, anche nell’era dei nuovi farmaci.

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9. Update 2025: evoluzione del ruolo dell’insulina basale

Cambiamento concettuale importante

Negli ultimi anni il ruolo dell’insulina basale nel diabete tipo 2 non è diminuito, ma si è spostato più “a valle” dell’algoritmo terapeutico.

Questo è dovuto alla disponibilità di farmaci come agonisti GLP-1 e SGLT2-inibitori, che permettono un buon controllo glicemico con minore rischio di ipoglicemia e benefici cardiovascolari e renali documentati.

10. Glargine U300 (Toujeo) vs Glargine U100 (Lantus)

Entrambe contengono la stessa molecola (insulina glargine), ma Toujeo è tre volte più concentrata.

Questo comporta:

Rilascio più lento e più stabile;
Profilo farmacodinamico più “piatto”;
Minore variabilità glicemica;
Riduzione del rischio di ipoglicemie notturne in molti pazienti;
Minore volume di iniezione.

Per questi motivi, nella pratica clinica attuale, Toujeo ha in gran parte sostituito Lantus come insulina basale di prima scelta.

11. Insuline basali di ultima generazione

L’insulina degludec (Tresiba) rappresenta una delle insuline basali più stabili disponibili:

Durata d’azione superiore alle 24 ore;
Profilo estremamente stabile;
Ridotto rischio di ipoglicemia.

È particolarmente utile in pazienti anziani, fragili o con elevato rischio ipoglicemico.

12. Conclusione pratica aggiornata

GLP-1 agonisti e SGLT2-inibitori rappresentano oggi una parte centrale della terapia;
L’insulina basale resta fondamentale quando il controllo glicemico non è sufficiente;
Glargine U300 e degludec offrono maggiore stabilità rispetto alla glargine U100;
La scelta terapeutica deve sempre essere individualizzata.

Scheda a solo scopo informativo e di aggiornamento. Non sostituisce le linee guida ufficiali né le note prescrittive vigenti.

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